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氨甲环酸

时间:2020-01-24 13:54

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  氨甲环酸(Tranexamic acid)又名凝血酸,化学名为反-4-氨甲基环已烷甲酸,白色结晶性粉末;无臭,味微苦。在水中易溶,在乙醇、丙酮、三氯甲烷或中几乎不溶。分子式为C8H15NO2,分子量为157.21000,密度为1.095 g/cm3,熔点为233ºC,沸点为300.2ºC at 760 mmHg。

  中文别名:凝血酸;氨甲环酸(4-胺甲基环己酸);4-(氨甲基)环己甲酸;

  英文别名:1-(biphenyl-4-yl)methanamine;4-carboxycyclohexylmethylamine;(4-phenylphenyl)methylamine;4-aminomethylcyclohexane carboxylic acid;4-Biphenylmethylamine;

  1、急性毒性:大鼠(口服)LD50:

  15mg/kg 大鼠(静脉)LD50:1,800mg/kg小鼠(口服)LD50:

  由于食盐的LD50是3,000 mg/kg,BPA的急性毒性程度与食盐同。

  本品为反-4-氨甲基环已烷甲酸。按干燥品计算,含C8H15NO2不得少于99.0%。

  (1)取本品约0.1g,加水5ml溶解后,加茚三酮约10mg,加热,渐显蓝紫色。

  (2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》409图)一致。

  取本品0.5g,加水10ml溶解后,依法测定 ,pH值应为7.0~8.0。

  取本品0.50g,依法检查,与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.014%)。

  取本品0.50g,依法检查,与标准硫酸钾溶液3.5ml制成的对照液比较,不得更浓(0.07%)(供口服或注射用)或与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.04%)(供静脉输液用)。

  取本品,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含氨甲环酸10mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置200ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.23%十二烷基硫酸钠溶液(取磷酸二氢钠18.3g,加水800ml溶解,加三乙胺8.3ml混匀后,再加入十二烷基硫酸钠2.3g,振摇使溶解,用磷酸调节pH值至2.5,加水至1000ml,摇匀)-甲醇(60:40)为流动相,检测波长为220nm。取氨甲环酸与氨甲苯酸加水溶解并稀释制成每1ml中含氨甲环酸0.2mg与氨甲苯酸2μg的溶液,取20μl注入液相色谱仪,调节流速,使氨甲环酸峰保留时间约为13分钟,氨甲环酸峰与氨甲苯酸峰的分离度应大于5.0。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保留时间约1.2的环烯烃杂质峰面积乘以校正因子0.005后,不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%);氨甲苯酸峰面积乘以校正因子0.006后,不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%);相对保留时间约1.5的Z-异构体峰面积乘以校正因子1.2后,不得大于对照溶液主峰面积0.4倍(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%),环烯烃、氨甲苯酸、Z-异构体峰面积分别乘以校正因子后与其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。

  取本品0.50g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ O),如显色,与对照液[用水稀释1倍的黄绿色或橙黄色1号比色液(2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法)]比较,不得更深。

  取本品1.0g,加水20ml溶解后(溶液如不澄清,滤过),分为2等份:一份中加稀硫酸1ml;另一份中加水1ml,静置15分钟,两液应同样澄清。

  取本品约0.12g,精密称定,加冰醋酸40ml溶解后,加结晶紫指示液1~2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于15.72mg的C8H15NO2。

  化药及生物制品血液系统药物促凝血药抗纤维蛋白溶解药

  化药及生物制品妇产科用药其他妇产科用药

  纤溶现象与机体在生理或病理状态下的纤维蛋白分解、血管通透性增加等有关,亦与纤溶引起的机体反应、各种出血症状及变态反应等的发生发展和治愈相关联。氨甲环酸可抑制这种纤溶酶的作用,而显示止血、抗变态反应、消炎效果。

  氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位(LBS)强烈吸附,阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合,从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解。另外,在血清中ɑ2巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下,氨甲环酸抗纤溶作用更加明显,止血作用更加显著。

  异常亢进的纤溶酶将会引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解。轻度的亢进首先导致纤维蛋白的分解。因而考虑在一般出血时,氨甲环酸可阻抑纤维蛋白分解而起到止血作用。

  氨甲环酸可抑制引起血管渗透性增强、变态反应及炎症性病变的激肽及其它活性肽的产生(豚鼠、大鼠)。

  大鼠单剂经口给C-氨甲环酸时,大部分器官内的与总血药浓度相同,给药2小时后显示最髙浓度;肾、肝的血药浓度髙于血液,其它器官的血药浓度低于血液。

  健康成年人单剂口服氨甲环酸片500mg或250mg后,吸收迅速。给药后24小时,其给药量的40-70%以原型经尿排出。

  1.前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺、肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。

  2.用作溶栓药,如组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶及尿激酶的拮抗物。

  5.用于防止或减轻因子Ⅷ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血。

  6.中枢动脉瘤破裂所致的轻度出血,如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血,应用本品止血优于其他抗纤溶药,但必须注意并发脑水肿或脑梗死的危险陛。至于重症有手术指征患者,本品仅可作辅助用药。

  静脉滴注:一般成人一次0.25~0.5g,必要时可每日1~2g,分1-2次给药。根据年龄和症状可适当增减剂量,或遵医嘱。

  为防止手术前后出血,可参考上述剂量。治疗原发性纤维蛋白溶解所致出血。剂量可酌情加大。

  在一项2954例的报告中,主要的不良反应为:食欲不振0.61%(18例)、恶心0.41%(12例)、呕吐0.20%(6例)、胃灼热0.17%(5例)、瘙痒0.07%(2例)、皮疹0.07%(2例)等。

  1.对本品中任何成份过敏者禁用。2.正在使用凝血酶的患者禁用。(请参照“药物相互作用”项)

  (1)有血栓的患者(脑血栓、心肌梗塞、血栓静脉炎等)以及可能引起血栓症的患者。[有使血栓稳定化的倾向]

  (2)有消耗性凝血障碍的患者。(与肝素等并用)[有使血栓稳定化的倾向]

  (3)术后处于卧床状态的患者以及正在接受压迫止血的患者。[上述情况易发生静脉血栓,给予本药后有使血栓稳定化的倾向。有在下床运动及解除压迫后发生肺栓塞的报告。

  指导用药:告诉患者应从PTP板中取出药片,然后服用(有报道因误服了PTP板,硬锐角部分刺入了食道粘膜,更为严重的导致穿孔,并引发纵隔窦道炎等严重的合并症)。

  尚无本品用于哺乳期妇女的临床试验数据。由于母乳中氨甲环酸的浓度很低(只有血中的百分之一),婴儿每日从母乳中吸收的药量很少。在确实需要时,哺乳期妇女孕妇应遵医嘱使用本品。

  尚缺乏本品人用药过量的研究和报道,一旦发生过量,应给予对症和支持治疗。

  其止血机制与氨基己酸和氨甲苯酸相同,疗效比氨甲苯酸好,对创伤性出血效果尤其显著。维持时间较长。可用于急性、慢性、局限性或全身性纤溶系统亢进所致出血。对于中枢神经系统出血,如蛛网膜下腔和颅内动脉瘤出血,应用本品止血优于其他抗纤溶药。另外,弥散性血管内凝血所致的继发性高纤溶状态,在未肝素化前,慎用本品。

  研究显示,氨甲环酸可以安全可靠地降低创伤出血患者的死亡率。有鉴于此,氨甲环酸这种廉价的、非专利药物,已经列入了WHO必备药品清单中,并将在世界高、中、低收入国家中得到广泛应用。

  研究显示,接受氨甲环酸的颅脑患者发生进行性出血的可能降低,死亡率亦有降低的趋势。

  尽管这两项研究均没有得出十分明确的结论,但仍提示了氨甲环酸有可能改善创伤性脑损伤的预后,这将为后续研究打下基础,例如即将实施并招募多达10000名颅脑损伤患者的CRASH-3研究,它将为氨甲环酸对于改善死亡率和致残率的疗效方面提供可靠的证据。

  氨甲环酸能够显著降低经血过多妇女的血量损失。一项评价抗纤溶药(主要为氨甲环酸)治疗经血过多的Cochrane系统评价指出,与安慰剂或其他治疗相比,抗纤溶制剂可以更多的降低月经过多妇女的血量损失,同时不增加副反应的发生率。美国食品药品监督管理局已于2009年11月13日批准将氨甲环酸口服片作为重度经血过多妇女的治疗措施。

  研究显示,氨甲环酸使产后出血量显著地减少。然而由于纳入的三个随机试验的方法学质量都稍低,目前尚无来自高质量研究的证据支持抗纤溶药在产后出血的应用。当前,一项名为WOMAN(The World Maternal Antifibrinolytic Trial)的随机双盲安慰剂对照试验正在开展,它将在全球招募15000患者,为早期应用氨甲环酸对于产后出血患者的死亡率、子宫切除率等改善方面提供可靠证据。

  一项纳入65个随机对照试验的Cochrane系统评价指出,氨甲环酸使术后输血的风险降低了近1/3(RR 0.61, 95% CI 0.53 to 0.70), 并减少了术中和术后的出血量,同时血栓栓塞事件的发生率并未增高。

  氨甲环酸也作为二线方案用于因子Ⅷ缺乏的血友病患者手术前后的辅助治疗。并且还可用于遗传性血管性水肿。

  国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版:第二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010.